Start von Cape Canaveral (KSC); Landung auf Cape Canaveral (KSC). Ein erster Startversuch am 09. August 2001 musste wegen schlechten Wetters am KSC in Florida abgesagt werden. Mission ISS-11-7A.1.

Zu den Hauptzielen des Fluges gehörten der Austausch der ISS-Stammbesatzung sowie der zweite Einsatz des in Italien gebauten Multi-Purpose Logistics Module (MPLM) Leonardo. An Bord von Leonardo waren Experimente, Versorgungsgüter und Ausrüstungen. Die neuen Experimente dienten in erster Linie biotechnologischer und medizinischer Forschung. So wurde mit dem Komplex Cellular Biotechnology Operations Support System (CBOSS) im EXPRESS-Rack 4 das Wachstum verschiedener Zellarten analysiert. Als weitere Versuchsanordnung flog das Materials International Space Station Experiments (MISSE).

Nach zweitägigem Alleinflug koppelte die Discovery am 12. August 2001 an die Raumstation ISS an. Frank Culbertson, Wladimir Deshurow und Michail Tjurin wurden als dritte Expedition neue Besatzung der ISS. Die bisherige zweite Expedition mit James Voss, Susan Helms und Juri Ussatschow kehrte an Bord von STS-105 zur Erde zurück.

Am 13. August 2001 wurde das Logistikmodul von Patrick Forrester mit Hilfe des Manipulatorarms der Discovery aus der Ladebucht gehoben und am Unity-Modul angedockt (15.55 UTC). Danach begannen die Entladearbeiten. Mehr als 3 Tonnen Ausrüstung, Lebensmittel und Wasser wurden in der Station verstaut. Bereits abgeschlossene Experimente und persönliche Gegenstände der ISS-2-Mannschaft sowie Abfall wurden im Gegenzug in die Discovery bzw. in das Logistikmodul Leonardo transportiert. Leonardo wurde am 19. August 2001 von der Station abgekoppelt und wieder im Laderaum des Shuttle untergebracht.

Die erste EVA der Mission wurde durch Daniel Barry und Patrick Forrester am 16. August 2001 (6h 16m) zur Montage eines Ammoniak-Tanks und zwei wissenschaftlichen Experimenten ausgeführt.

Die zweite und letzte EVA unternahmen ebenfalls Daniel Barry und Patrick Forrester am 18. August 2001 (5h 29m) zur Verlegung von Reservekabeln für den künftigen Aufbau.

Während des gemeinsamen Fluges wurden mit den Triebwerken der Discovery zwei Bahnmanöver durchgeführt. Dadurch wurde der Orbit der Station um etwa 7 Kilometer angehoben. Nach der Abkopplung am 20. August 2001, umflog die Raumfähre die Station in einem Abstand von etwa 150 Metern. Dabei wurden Video- und Fotoaufnahmen gemacht. Anschließend wurde der Kleinsatellit Simplesat gestartet, mit dem demonstriert werden soll, wie genau eine Satellitensteuerung über das Global Positioning System GPS ist.

In der Ladebucht der Discovery befanden sich mehrere Kanister mit Experimenten, die im Rahmen eines speziellen Bildungsprogramms (Shuttle Small Payload Project SSPP) gemeinsam mit Schülern verschiedener Bundesstaaten der USA durchgeführt wurden. Dazu gehörten insbesondere biologische Experimente (Zell- und Sprosswachstum, Entwicklung von Wurzeln, Einfluss von Strahlung, Temperaturschwankungen und Schwerelosigkeit auf verschiedene Pflanzensamen) und physikalische Versuche (Glimmbrand in der Schwerelosigkeit, Korrosion, Einfluss hochfrequenter Strahlung auf natürliche und synthetische Stoffe, Haltbarkeit von Klebstoffen, Stabilität von Bildmedien, Wirkungen verschiedener Strahlungsschilde, Laserkommunikation, Einfluss von Strahlung, Temperatur und Mikrogravitation auf verschiedene Materialien).

Die Landung der Discovery verzögerte sich wegen Regenschauern in Florida um einen Erdumlauf.

Frank Culbertson, Wladimir Deshurow und Michail Tjurin am 17. Dezember 2001, 17:55 UTC mit STS-108 gelandet.