STS-63 startete von Cape Canaveral (KSC) und landete auch wieder in Cape Canaveral (KSC), Runway 15.

Janice Voss wurde vor der Mission von Brian D. Ford geschieden und nahm wieder ihren Mädchennamen an. Daraufhin wurde das Missionsemblem entsprechend geändert; der Name "Ford" wurde durch "Voss" ersetzt.

Erstmals wurde mit Eileen Collins eine Frau Pilotin eines Space Shuttle.

Zu den wesentlichen Zielen der Mission gehörte das erste Rendezvous-Manöver mit der russischen Raumstation Mir, das Aussetzen und Wiedereinfangen der Astronomie-Plattform SPARTAN-204 sowie ein Außenbordeinsatz zur Erprobung des neu konzipierten Raumanzuges (im Hinblick auf die Wärmeisolierung) und zur Handhabung schwerer Massen im All.

Mit an Bord war auch Wladimir Titow, der für den Sprechfunkverkehr mit der Mir zuständig war. Kurz nach dem Erreichen des Orbits stellt sich heraus, dass zwei Düsen des Lagekontrollsystems leckten und Treibstoff austrat. Dies war an sich nicht dramatisch, jedoch meldeten die russischen Techniker Bedenken an - sie befürchteten, dass der Treibstoff die Solarzellenflächen und Sensoren auf der Außenhaut von Mir verätzen und somit unbrauchbar machen könnte. Unter diesen Umständen sollte sich Discovery auf nur 125 Meter annähern. Nachdem die beiden Düsen abgeschaltet worden waren und kein Treibstoff mehr austat, kam das "Go" aus dem Kontrollzentrum in Kaliningrad für ein Rendezvous in nächster Nähe.

Am 06. Februar 1995 stand die wichtigste Aufgabe von STS-63, das Rendezvous mit der russischen Raumstation Mir, auf dem Flugplan. Anders als bei der mit STS-71 geplanten ersten Ankopplung an die Station, sollte James Wetherbee eine Standard-V-Bar-Annäherung fliegen. Dabei befindet sich der Orbiter zunächst in einer Position vor der Mir und nähert sich dann der Station von unten.
Zuerst wurde die Mir vom Kontrollzentrum in die Rendezvouslage gebracht. Dabei zeigte ihre Hauptachse zur Erde hin. Das Modul Kristall befand sich in Flugrichtung. In einem Abstand von 610 Metern übernahm James Wetherbee vom hinteren Flugdeck aus die manuelle Steuerung. Durch die dort befindlichen oberen Fenster konnte er die Mir sehen. In einer Entfernung von 312 Metern schaltete er auf den sogenannten "Low-Z Mode" um, bei dem nur noch nicht auf die Raumstation gerichtete Düsen verwendet werden. Schließlich befand sich die Discovery auf gleicher Höhe 122 Meter vor der Mir. Mit einer Rate von 9 bis 3 Zentimeter pro Sekunde brachte James Wetherbee den Orbiter dann an die Station heran. Der geringste Abstand zwischen den beiden Raumflugkörpern betrug am Ende des Manövers nur noch 11,3 Meter. Zehn Minuten später entfernte sich die Discovery wieder von der Mir bis sie eine Position in 122 Metern Entfernung erreicht hatte. Von dort aus umkreiste das Space Shuttle die Mir einmal. Das Manöver wurde von Janice Voss mit der IMAX-Kamera im Frachtraum dokumentiert. Danach zündete James Wetherbee die Steuerungsdüsen der Discovery, um sich von nun an mit jedem Orbit 20 Kilometer weiter von der Mir zu entfernen.

Für den nächsten Flugtag war das Aussetzen der Astronomie-Plattform SPARTAN-204 vorgesehen. Nach dem üblichen Checkout, bei dem alle Systeme der Plattform überprüft wurden, setzte Wladimir Titow SPARTAN für eine autonome Flugphase aus. Einziges Instrument an Bord war der "Far Ultraviolet Imaging Spectrograph" (FUVIS), der Gas- und Staubwolken zwischen den Sternen unserer Milchstraße und benachbarter Galaxien untersuchen sollte. Dabei ging es vor allem darum, die diffuse Strahlung im fernen UV-Bereich des elektromagnetischen Spektrums zu beobachten, um so Hinweise auf die Zusammensetzung sowie die physikalischen und chemischen Eigenschaften der interstellaren Materie zu bekommen. In der Folgezeit entfernte sich SPARTAN bis zu 78 Kilometer von der Discovery. Rund zwei Tage später leitete James Wetherbee ein Rendezvous-Manöver mit SPARTAN ein. In einer Entfernung von 12 Metern konnte Janice Voss die Freiflugplattform mit dem Greifarm des Space Shuttle wieder einfangen.

Die einzige EVA des Fluges unternahmen Bernard Harris und Michael Foale am 09. Februar 1995 (4h 39m). Zunächst brachten die beiden Astronauten zwei Handgriffe an SPARTAN an und montierten eine Fußhalterung am Greifarm. Wladimir Titow hob Bernard Harris und Michael Foale etwa neun Meter über die Ladebucht. Die Discovery drehte sich so, dass die Nutzlastbucht dem kalten Weltraum zugewandt wurde. Ziel dieses Experimentes war es auszutesten, wie die Modifikationen der Raumanzüge sich bei Arbeiten unter extrem tiefen Temperaturen auswirken. Die neuen Raumanzüge waren mit zusätzlichen Materialschichten versehen. Dies galt insbesondere für die Handschuhe. Zunächst bewährten sich die Modifikationen auch. Michael Foale ergriff SPARTAN, hob die Plattform ganz hoch und übergab des Satelliten mit Hilfe von Wladimir Titow am Greifarm an Bernard Harris. Dieser begann nun mit den vorgesehenen Übungen mit SPARTAN. Bei diesen Arbeiten bemerkten die beiden Astronauten nun doch sehr schnell die Kälte des Weltraumes. In den Handschuhen von Michael Foale wurde am Ende nur noch 4,5 Grad Celsius gemessen. Nachdem SPARTAN sicher verankert war, brachen die beiden Astronauten schließlich die EVA ab.

Es wurden insgesamt 20 Experimente im Spacehab durchgeführt (davon allein 11 Experimente im Bereich der Biotechnologie). Weitere Experimente waren: "Cryo Systems Experiment" (CSE), "Shuttle Glow" (GLO-2) Experiment, "Orbital Debris Radar Calibration Spheres" (ODERACS-2), "Solid Surface Combustion Experiment" (SSCE), "Air Force Maui Optical Site Calibration Test" (AMOS) und "Midcourse Space Experiment" (MSX).