Start von Cape Canaveral (KSC); Landung auf der Edwards AFB; ISS LF1/MPLM 2-03. Es war der erste Start eines Space Shuttles seit 907 Tagen.

Die Mission stand unter dem Motto „Return to Flight“ (Rückkehr zum Flug) und war der erste Space-Shuttle-Flug nach dem Unglück der Columbia im Februar 2003 (Flug STS-107). Außerdem war es der zweite Shuttle-Flug mit einem weiblichen Kommandanten (Eileen Collins).

Nach zweitägigem Alleinflug erfolgte die Ankopplung der Discovery an die Raumstation ISS am 28. Juli 2005. Es schlossen sich gemeinsame Arbeiten mit der ISS Expedition 11 an. Zu den Aufgaben der Mission gehörte der Transport von Gütern mit dem von Alenia Spazio in Italien gebauten Logistikmodul Raffaello zur Internationalen Raumstation. Insgesamt wurden in dem Modul etwa 8,3 t Fracht ausgeliefert. Zudem sollte bei den drei geplanten Weltraumausstiegen ein neues Gyroskop, als Ersatz für das defekte CMG-1-Gerät der Station, am Z1-Modul installiert, eine weitere externe Stauplattform für Ersatzteile External Stowage Platform-2 (ESP-2) an der Luftschleuse Quest montiert sowie Methoden der Reparatur des Hitzeschildes der Raumfähre erprobt werden.

Wesentlicher Schwerpunkt des Fluges waren aber Tests neuer Sicherheitstechniken für das Space Shuttle. Ein weiterer Bestandteil der Mission war ein Test des nach dem Columbia-Unglück umgebauten Außentanks. Sowohl am Orbiter als auch am Außentank wurden Kameras angebracht, um sich eventuell ablösende Teile zu entdecken. Zusätzlich wurde der Start sowohl vom Boden als auch von Flugzeugen der US Air Force aus gefilmt. Außerdem wurde die neue Verlängerung des Roboterarmes, das Orbital Boom Sensor System (OBSS), mit dessen Hilfe der Hitzeschild der Raumfähre im Orbit auf möglicherweise beim Start entstandene Schäden untersucht werden sollte, einem Test unterzogen. Das OBSS verfügt über einen Laser-Entfernungsmesser (LDRI) und ein Laser-Kamerasystem (LCS). Die Sensoren haben eine Auflösung von einigen Millimetern und können mit einer Geschwindigkeit von 6,3 cm/s abtasten.

Die erste EVA wurde durch Stephen Robinson und Soichi Noguchi am 30. Juli 2005 (6h 50 m) zum Testen von Reparaturtechniken am Hitzeschutzschild und zur Installation der External Stowage Platform-2 Attachment Device (ESPAD) an die Raumstation durchgeführt.

Am 30. Juli 2005 kündigte die NASA eine Verlängerung des Fluges um einen Tag an.

Die zweite EVA erfolgte durch Stephen Robinson und Soichi Noguchi am 01. August 2005 (7h 14m) zum Austausch eines defekten Gyroskops der Internationalen Raumstation.

Die dritte und letzte EVA wurde ebenso durch Stephen Robinson und Soichi Noguchi am 03. August 2005 (6h 01m) zur Befestigung einer großen externen Werkzeugbox an das Quest Airlock Module der Internationalen Raumstation, Montage eines Experiment-Paketes an die Spitze des Solarflügels der Raumstation und Entfernen von herausstehenden Fugendichtungen zwischen den Hitzeschutzschild-Kacheln an der Unterseite der Discovery ausgeführt.

Die Mission wurde wegen des schlechten Wetters in Florida um einen weiteren Tag verlängert und zur Edwards AFB umgeleitet.