Start von Cape Canaveral (KSC); Mission SH-DM. Wegen der nach den Terroranschlägen des 11. September 2001 erlassenen Sicherheitsbestimmungen wurde der genaue Zeitpunkt des Starts am 16. Januar 2003 nicht genannt. Lediglich ein vierstündiges Fenster (15:00 bis 19:00 UTC) wurde bekanntgegeben, innerhalb dessen der Start erfolgen würde. Diese Verschleierungsmaßnahmen betrafen weitere Stationen der Vorbereitungen, aus denen sich der Moment des Starts hätte kalkulieren lassen, wie das Eintreffen der Mannschaft in Florida, den Beginn des Countdowns usw. Erst 24 Stunden vor dem geplanten Starttermin wurde der Zeitpunkt mitgeteilt.
Beim Landeanflug brach das Shuttle über Texas auseinander und alle sieben Astronauten kamen dabei ums Leben.

Die Columbia umkreiste die Erde in einer Höhe zwischen 272 und 289 Kilometern, als am 01. Februar 2003 um 13:15 UTC für zweieinhalb Minuten die Bremstriebwerke gezündet wurden. Die Wetterbedingungen für eine Landung in Florida waren, abgesehen von örtlichen Nebelfeldern und tiefhängenden Wolken, gut. Um 14:15:50 UTC sollte die Raumfähre im Kennedy Space Center auf Landebahn 33 mit dem Hauptfahrwerk aufsetzen.

Über dem Pazifik trat der Orbiter um 13:44 UTC in 122 Kilometern Höhe in die dichteren Schichten der Atmosphäre ein. Sieben Minuten später erreichte die Columbia nördlich von San Francisco die Westküste der USA. Die Fähre brach 16 Minuten vor der geplanten Landung in einer Höhe von 63,1 Kilometern über Texas auseinander. Nach dem Eintreten in die dichtere Atmosphäre hatten sich in den Telemetriedaten Anzeichen für Unregelmäßigkeiten gehäuft.

Wie die spätere Rekonstruktion des Unglücks ergab, zeigten sich um 13:48 UTC die ersten Hinweise auf ein ungewöhnliches Verhalten, als die Belastungssensoren in der linken Flügelvorderkante anomale Werte lieferten. 20 Sekunden später stieg die Temperatur an dieser Stelle sprunghaft an. Heiße Gase mit einer Temperatur von etwa 1.800 °C waren durch die Flügelvorderkante in die Tragfläche eingedrungen und zerstörten deren Struktur. Das während des Starts abgefallene Bruchstück der Tankisolierung hatte die aus verstärktem Kohlenstoff (Reinforced Carbon Carbon, kurz: RCC) bestehende Flügelvorderkante beschädigt.

Um 13:59 UTC fand der letzte Funkkontakt mit der Columbia statt. Kurz zuvor hatte die Columbia von New Mexico kommend die Grenze zu Texas überflogen. Jeff Kling, der verantwortliche Ingenieur für die Mechanik der Raumfähre in der Flugkontrolle, informierte Flugdirektor Cain, dass er von beiden Reifen des linken Hauptfahrwerks keine Druckwerte mehr erhalte. Dann riss um 13:59:22 UTC erstmals die Telemetrieverbindung ab – die Kontrolleure in Houston erhielten keine Daten mehr. Eine Sekunde später gab Verbindungssprecher Charles Hobaugh an Shuttle-Kommandant Rick Husband durch, dass man den Reifendruck beobachte. Dieser quittierte mit einem „Roger“, als mitten im nächsten Wort die Verbindung um 13:59:32 UTC abbrach. Die letzten Datenfragmente erreichten Houston eine halbe Minute danach, bevor der Kontakt endgültig abriss und die Columbia über Texas auseinanderbrach. Manche Teile der Columbia verglühten, andere gingen als Trümmerregen über den Südstaaten der USA nieder.

Als Ursache für das Unglück wurde festgestellt, dass sich während des Starts ein Stück Isolierschaum vom Außentank gelöst hatte. Dabei wurde der Hitzeschutzschild am linken Flügel der Columbia beschädigt. Dies führte während des Landeanfluges zu einer extremen Überhitzung des Space Shuttle. Als dessen Folge brach der Orbiter auseinander.

Mehr als 80 verschiedene Experimente auf so unterschiedlichen Gebieten wie Erderkundung, Raumfahrtwissenschaften, Sicherheit von Raumfahrern, Biologie und die Erforschung neuer Weltraum-Technologien waren während des Raumfluges durchgeführt. Einzelexperimente waren u.a. Kristallzüchtungen im Weltraum, Auswirkungen der Schwerelosigkeit auf die Knochendichte, Wachstum von Tumorzellen (die im All offensichtlich schneller wachsen) und das Verhalten von Flammen in der Schwerelosigkeit. Israel steuerte vier Einzelexperimente bei. So wurde mit einer Spezialkamera die Auswirkungen von Wüstenstaubwolken auf die Wolkenbildung bzw. Regenfälle untersucht. Außerdem wurden Gewitterwolken und hier speziell die roten und blauen Blitzlichter (sogenannte sprites), sowie die Auswirkungen der Schwerelosigkeit auf Bakterien untersucht. Ein von Studenten konzipiertes chemisches Experiment rundete den israelischen Beitrag ab. Konsequenterweise war der israelische Payload Spezialist Ilan Ramon mit diesen Forschungen betraut.