Start vom Kosmodrom Baikonur. Landung 144 km südöstlich von Dsheskasgan. ISS Expedition 27 / 28. Das Raumschiff wurde nach Juri Gagarin benannt.

Nach zweitägigem Alleinflug koppelte Sojus TMA-21 am 06. April 2011 an die ISS an. Alexander Samokutjajew, Andrej Borissenko und Ronald Garan bildeten die ISS Expedition 27 (zusammen mit den ISS Expedition 26 Crewmitgliedern Dmitri Kondratjew, Paolo Nespoli und Catherine Coleman).

In ihren Raumanzügen hatten die Kosmonauten ihre Plätze im Landemodul eingenommen, nachdem sie die Luke zur Orbitalsektion geschlossen hatten. Dann richteten sie das Raumschiff so aus, dass das Triebwerk des Geräteteils in Flugrichtung zeigte. Dieses wurde kurz darauf für 260 Sekunden gezündet und leitete den Abstieg zur Erdoberfläche ein. Im nächsten Schritt erfolgte das planmäßige Abtrennen der Orbitalsektion und des Geräteteils, die beide in der Erdatmosphäre verglühten. Das verbleibende Landemodul wurde so ausgerichtet, dass der Eintrittswinkel für eine möglichst genaue Landung in Kasachstan erreicht wurde. Nach dem Eintritt in die Erdatmosphäre brach der Funkkontakt wegen der heißen Plasmagase rund um die Kapsel ab. Dann löste sich der Deckel des Fallschirmbehälters und der Bremsfallschirm wurde ausgestoßen. Nachdem auch der Hitzeschutzschild abgetrennt worden war, schwebte die Sojus an ihrem Hauptfallschirm Richtung Erdboden. Kleine Feststoff-Bremsraketen, die kurz vor dem Berühren des Bodens ausgelöst worden waren, verminderten die Aufprallgeschwindigkeit. Sofort nach der erfolgreichen Landung wurden die Fallschirmleinen gekappt, damit die Kapsel nicht durch den Wind über den Boden gezogen werden konnte. Nach der Landung gehört es zum Ritual, dass die Kosmonauten das Raumschiff mit ihrer Unterschrift versehen.