Start von Cape Canaveral (KSC) und Landung in Cape Canaveral (KSC), Runway 33.

Der ursprünglich für Mitte Oktober 1992 geplante Start verzögerte sich allerdings, da auf der Startrampe eines der drei Haupttriebwerke der Raumfähre ausgetauscht werden musste. Der Ersatz des Treibwerks war nötig geworden, nachdem es Hinweise auf Risse in einem Kühlmittelverteiler der Düse gegeben hatte. Obwohl zur Startzeit am KSC eigentlich ein zu starker Wind - die Sicherheitskriterien erlauben maximal 27,8 km/h bzw. 15 Knoten - herrschte, wurde der Start unter Verletzung der "Launch Commit Criterian" von den Managern der NASA freigegeben. Zuvor hatte es eine knapp zweistündige Unterbrechung des Countdowns gegeben, während dessen das "go" oder "no go" zwischen Ingenieuren und Managern diskutiert wurde.

Die Hauptaufgabe der Mission STS-52 war das Aussetzen des Geodäsie-Satelliten LAGEOS-II, den die italienische Raumfahrtagentur ASI in Zusammenarbeit mit der NASA gefertigt hatte. Der vergleichsweise kleine, vollständig passive, Satellit diente als Ergänzung zu LAGEOS-I, der bereits 1977 mit einer Delta-Trägerrakete gestartet worden war. Beide LAGEOS-Satelliten dienten zur genauen Vermessung der Erdoberfläche und halfen so unter anderem zur Überwachung von Verwerfungen in Erdbebengebieten.

Am zweiten Flugtag begann die Besatzung mit den Vorarbeiten zum Aussetzen von LAGEOS-II. Obwohl die beiden Oberstufen von LAGEOS-II zum ersten Mal vom Shuttle aus zum Einsatz kamen, unterschied sich das Aussetzen nicht wesentlich von früheren Aussetzmanövern. Die Kombination von Satellit und Oberstufen war in einer Haltestruktur mit aufklappbarem Sonnenschild untergebracht und auf einem Drehteller montiert. Nachdem das Sonnenschild, das zum Schutz vor zu großer und ungleichmäßiger Aufheizung des Satelliten durch die Sonne diente, aufgeklappt war, begann das sogenannte Spin-up des Satelliten, d.h. er wurde mit Hilfe des Drehtellers in eine Längsachsenrotation von 65 U/min versetzt. Per Knopfdruck vom Aft Flight Deck aus gab Tamara Jernigan schließlich mehrere vorgespannte Federn frei, die die Nutzlast sanft aus der Transport- und Haltestruktur herausschoben. Eine dreiviertel Stunde später zündete die erste der beiden Oberstufen und hob das Apogäum der Umlaufbahn von LAGEOS-II auf etwa 5.900 km an. Auch die zweite Oberstufe zündete problemlos. Damit gelangte LAGEOS-II in eine kreisförmige Umlaufbahn.

In der Nutzlastbucht der Raumfähre befand sich darüber hinaus eine Forschungsplattform für materialwissenschaftliche Experimente. Die Nutzlast mit dem Namen United States Microgravity Payload-1 (USMP-1) absolvierte während der Mission ihren Erstflug und bestand aus drei bodengesteuerten Experimenten, die auf einer neuartigen Trägerplattform montiert waren. Es waren dies:

1. Das Lambda-Point Experiment (LPE), das das Verhalten von Helium untersuchte, während es vom flüssigen zum suprafluiden Zustand wechselt.
2. Das MEPHISTO-Experiment, entstanden aus einer Kooperation zwischen der NASA, der französischen Raumfahrtagentur CNES und der französischen Atomenergiebehörde CEA. Sein Zweck war es, das Verhalten von Metallen und Halbleitern zu untersuchen, während sie erstarren.
3. Das Space Acceleration Measurement System (SAMS) war als einziges der Experimente schon bei USML-1 (STS-50) zum Einsatz gekommen. Die Anlage war dazu konzipiert, geringe Beschleunigungen während des Betriebs der Plattform aufzuzeichnen, die die Ergebnisse der Versuche verfälschen könnten.

USMP-1 war somit als Testlauf für ähnliche fernbediente Arbeitsabläufe an Bord von Raumstationen und anderen Erdsatelliten konzipiert.

Außerdem wurde die kanadischen Experimentenreihe CANEX-2 (u.a. mit dem "Space Vision System") eingesetzt. Sie beinhaltete insgesamt zehn Experimente und basierte auf einer Forschungsreihe der Mission STS-41G aus dem Jahr 1984. Daneben war die Besatzung für die Bedienung einer Reihe von weiteren Nutzlasten im Mitteldeck der Crewkabine und in der Nutzlastbucht verantwortlich.