Start von Cape Canaveral (KSC); Landung auf der Edwards AFB; ISS-ULF-2 MPLM Leonardo.

Bei der Mission STS-126 wurde das Logistikmodul (MPLM) Leonardo genutzt, um Fracht zur ISS zu bringen. Das Hauptaugenmerk lag hierbei darin, die Station für die Unterstützung einer Langzeitbesatzung von sechs statt wie bisher drei Personen auszurüsten. Dazu wurden unter anderem zwei weitere Schlafplätze, eine zusätzliche Galley, eine weitere Toilette und ein Trainingsgerät installiert. Des Weiteren wurde mit Hilfe eines speziellen Frachtträgers (LMC) eine Schlauchdrehkupplung zur ISS gebracht und ein leerer Stickstofftank zurück zur Erde transportiert. Außerdem wurde ein Kleinsatellit zum Test zweier neuer Typen von Solarzellen ausgesetzt.

Nach zweitägigem Alleinflug koppelte die Endeavour am 16. November 2008 an die ISS an. Es folgten gemeinsame Arbeiten mit der ISS Expedition 18. Zu den wesentlichen Aufgaben der Mission zählte der Transfer von Sandra Magnus zur ISS und von Gregory Chamitoff zur Crew von STS-126, der mit diesem Flug die Heimreise zur Erde antrat.

Die erste EVA durch Heidemarie Stefanyshyn-Piper und Stephen Bowen wurde am 18. November 2008 (6h 52m) unternommen. Dabei wurde ein verbrauchter Stickstoffbehälter ausgetauscht, der für die ordnungsgemäße Kühlmittelleitung vom Truss aus benötigt wird. Zu den weiteren Aufgaben gehörte das Entfernen der Schutzabdeckungen des japanischen KIBO-Moduls und Kontrolle des Anlegemechanismusses. Die endgültigen Arbeiten wurden dann während der Mission STS-127 im Jahre 2009 erledigt. Die Hauptnutzlast an Bord des Shuttles, MPLM Leonardo, beinhaltete auch Ersatzteile für das SARJ-Drehgelenk. Bei dieser EVA begann man jetzt, das Steuerbord-SARJ zu kontrollieren, vom Weltraumstaub säubern und zu schmieren und es wurde auch damit begonnen, die 11 von 12 Lagern in das Alpha-Solar Drehgelenk zu ersetzen. Nummer Zwölf wurde bereits während der Mission STS-124 im Juni 2008 ersetzt. Während der Tätigkeit stellte Heidemarie Stefanyshyn-Piper fest, dass Schmierfett in ihren Werkzeugkoffer geraten war. Beim Versuch, diesen zu reinigen, verlor sie allerdings den Koffer mit zwei Fettpressen, Bürsten, Tücher, Gurte und Dosen, der in den Weiten des Alls verschwand. Sie teilte sich danach mit Stephen Bowen dessen Gerätschaften.

Am sechsten Flugtag wurden zunächst Wohn- und Schlafracks für ein Besatzungsmitglied auf der Backbordseite des Harmony-Moduls eingebaut. Ein baugleiches Modell wurde im Verlauf des Tages auf der Steuerbordseite montiert. Insgesamt wurden an diesem Tag alle verbleibenden Racks des MPLMs (Leonardo) auf die ISS transferiert. Weiterhin wurde am Wasserrecyclingsystem gearbeitet, welches zum Tagesbeginn eine Fehlfunktion aufwies. Weiterhin wurde die dazugehörige Toilette in Destiny eingebaut und ein Staurack in Leonardo montiert.

Die zweite EVA durch Heidemarie Stefanyshyn-Piper und Robert Kimbrough erfolgte am 20. November 2008 (6h 45m). Dabei wurden zwei Ausrüstungskarren versetzt, um den S6 Truss im Februar des nächsten Jahres installieren zu können. Das Ende des Effektors des Canadarm2, auch Hand genannt, wurde ebenfalls geschmiert. Außerdem wurden weiterhin die Lager in den Drehgelenken ersetzt.

Am achten Flugtag, kurz nachdem die Endeavour die Station um etwa 1,8 Kilometer angehoben hat, konnte endlich das Problem in der Wasserrecyclinganlage gefunden werden. Im UPA (Urine Processing Assembly) gab es einen mechanischen Defekt an einer zum Destillationssystem zugehörigen Zentrifuge. Diese kam nach etwa zwei Stunden Betrieb in Kontakt mit einem Geschwindigkeitssensor, welcher die sofortige Abschaltung des Geräts herbeiführte. Da erst ein Reparaturplan ausgearbeitet werden musste, wurden den restlichen Tag über die Transferaktivitäten fortgeführt. Darunter war der Total Organic Carbon Analyzer (TOCA), mit welchem in den Folgetagen erste Wasserproben aus dem Wasserrecyclingsystem untersucht wurden.

Die dritte EVA erfolgte durch Heidemarie Stefanyshyn-Piper und Stephen Bowen am 22. November 2008 (6h 57m) zur Fortsetzung der bisherigen Arbeiten (Wartung SARJ und Austausch der Drehgelenkslager).

Die vierte und letzte EVA wurde durch Stephen Bowen und Robert Kimbrough am 24. November 2008 (6h 07m) ausgeführt. Zunächst wurden mehrere Abdeckungen vom Backbord-SARJ entfernt. Robert Kimbrough unternahm dann Wartungsarbeiten am diesem SARJ, während Stephen Bowen die während der ersten EVA abgenommenen Schutzabdeckungen am Kibo-Modul wieder anbrachte. Danach wurden noch 2 Antennen am Kibo-Modul angebracht, während Robert Kimbrough eine neue Fernsehkamera am Truss anbrachte.

Zwischenzeitlich hatte die Bodenkontrolle entschieden, die Mission von Endeavour um einen Tag zu verlängern, um nach diversen vergeblichen Versuchen, das Wasserrecyclingsystem an Bord der Station endlich zu reparieren, was letztendlich dann auch gelang.

Wegen schlechten Wetters im bevorzugten Landegebiet in Cape Canaveral (KSC) landete die Endeavour nach zwei zusätzlichen Erdumkreisungen auf der Edwards AFB.

Sandra Magnus am 28. März 2009 um 19:13 UTC mit STS-119 gelandet.