Der Orbiter startete von Cape Canaveral (KSC) und landete auch wieder auf Cape Canaveral (KSC), Runway 33. Der ursprüngliche Starttermin musste mehrfach wegen schlechten Wetters und technischer Probleme verschoben werden.
Die NASA hatte noch am 27. August 2006 befürchtet, den Start bis Ende Oktober 2006 verschieben zu müssen, da der Tropensturm Ernesto an Florida heranrückte. Einen Tag später wurde entschieden, den Shuttle am 29. August 2006 in die sichere Montagehalle (VAB) zurückzufahren. Kurz vor Erreichen des VAB wurde die Fähre jedoch angehalten und zurück zur Startrampe transportiert. Die Meteorologen hatten inzwischen Entwarnung gegeben; der Tropensturm würde nach den jüngsten Wettervorhersagen keine Gefahr für die Raumfähre darstellen, da sich Ernesto abgeschwächt hatte, hieß es. Ein neuer Starttermin wurde zunächst nicht mitgeteilt.
Ursprünglich war das Startfenster nur bis zum 07. September 2006 geöffnet, wobei es täglich eine Startmöglichkeit von zehn Minuten Dauer gab. Die NASA hatte zwar (theoretisch) die Möglichkeit, den Shuttle bis zum 13. September 2006 zur ISS zu schicken, jedoch hätte ein Start nach dem 07. September 2006 bedeutet, dass Roskosmos den ursprünglich für den 14. September 2006 geplanten Flug von Sojus TMA-9 hätte verschieben müssen. Man wollte aber vermeiden, dass Shuttle und Sojus gleichzeitig an der ISS angedockt sind, da aus Sicherheitsgründen eines der Raumschiffe nicht an die Station anlegen darf, solange das andere angekoppelt ist. Außerdem hätte ein Start nach dem 18. September 2006 bedeutet, dass die Sojus-TMA-8-Kapsel bei Nacht hätte zur Erde zurückkehren müssen, was man verhindern wollte. Nachdem die russische Seite den Start von Sojus TMA-9 auf den 18. September 2006 verschob, war der Weg für ein längeres Startfenster frei.

Hauptnutzlast der Mission ISS-19-12A ITS-P3 / ITS-P4 war der P3/P4-Träger mit den Solarmodulen 2A und 4A. Dieser Kollektor ist das zweite von vier geplanten Paneelen, die die Energie für die ISS liefern. Bei drei Außenbordtätigkeiten wurde das Segment P3/P4 montiert. Zudem wurden 360 Kilogramm Ausrüstung und 470 Liter Wasser zur Station und 490 Kilogramm nicht mehr benötigter Teile (abgeschlossene Experimente, Ausrüstung, Müll) wieder zurück zur Erde gebracht. Seit STS-113 im November 2002 war es der erste Aufbauflug, der eine wesentliche Komponente der ISS ins All beförderte.

Die Integrated Truss Structure (ITS; dt.: Integrierte Gitterstruktur) ist die tragende Gitterstruktur der Internationalen Raumstation (ISS). Sie bildet deren Rückgrat und ist senkrecht zur Flugrichtung ausgerichtet.
Die ITS ist wie die gesamte Raumstation modular aufgebaut. Die einzelnen Elemente tragen Bezeichnungen aus einer Buchstaben-/Zahlenkombination ("P" steht für Port, von engl. Backbord; "S" steht für Starboard, von engl. Steuerbord): P1, P3/P4, P5 und P6 sind in Flugrichtung links angeordnet, während auf der rechten Seite die Elemente S1, S3/S4, S5 und S6 montiert sind. Das Element S0 liegt in der Mitte und ist über das Destiny Labor mit dem bewohnten Teil der Station verbunden.
Die Integrated Truss Structure ist eine im Querschnitt trapezförmige, starre Leichtmetallstruktur mit zusätzlichen Querstreben. Für die Verbindung der einzelnen Segmente der Gitterstruktur existiert ein spezielles "Module-to-Truss Segment Attachment System". Für jede Verbindung gibt es einen fernbedienbaren Fangriegel, der beide Elemente zunächst locker verbindet und danach festgezogen wird. Außerdem greifen dann vier motorgetriebene Bolzen, die zusätzlich gesichert werden.

ITS-P3 / ITS-P4 bestehen jeweils aus zwei einzelnen Segmenten, die bereits vor dem Start miteinander verbunden wurden: die Gitterstrukturen P3 bzw. S3 und die Solarzellenträger P4 bzw. S4. Sie unterscheiden sich geringfügig voneinander: P3/P4 ist 13,81 Meter lang, 4,88 Meter breit, hat eine Höhe von 4,75 Meter und besitzt eine Masse von 15,8 Tonnen. S3/S4 ist 13,66 Meter lang, 4,96 Meter breit und 4,63 Meter hoch bei einer Masse von 16,2 Tonnen.
Das P3(S3)-Element ist über das SARJ-Gelenk (Solar Alpha Rotary Joint) drehbar mit dem P4(S4)-Element verbunden an dem sich zwei ausfaltbare Solarzellenflügel befinden, die der Energiegewinnung dienen. Die Flügel sind drehbar montiert und können so senkrecht zur Sonne ausgerichtet werden. Innerhalb der Gitterstruktur des P4(S4)-Elements befinden sich Akkus zur Speicherung der erzeugten Energie. Weiterhin befindet sich an dem Element auch ein Radiator, der überschüssige Wärme in den Weltraum abgibt und damit die Elektronik des Solarkollektors kühlt. Das P3/P4-Element wurde am P1-Träger montiert.

Nach dem Erreichen der Erdumlaufbahn öffnete die Besatzung die Frachtraumtüren der Atlantis, testete den Greifarm RMS in seinen verschiedensten Funktionen, klappte die für das Rendezvous erforderliche Ku-Band-Antenne aus und begann mit der Angleichung der Flugbahn zur Internationalen Raumstation. Ebenso montierten sie im "Orbiter Docking System" die "Centerline Camera", die Kommandant Brent Jett das spätere Docking erleichtern soll.
Außerdem wurde der Hitzeschild der Atlantis auf eventuelle Schäden untersucht, die beim Start durch sich vom Außentank ablösende Isolierschaumstücke entstanden sein könnten. Dabei wurde der OBSS-Inspektionsarm eingesetzt, der nach dem Columbia-Unglück entwickelt wurde. Der OBSS ist ein 15 Meter langer "Aufsatz", der mit dem Roboterarm des Shuttles verbunden wird. Der Kopf des OBSS ist mit Laser-Sensoren und hochauflösenden Kameras ausgestattet und tastet halbautomatisch die Hitzeschutzkacheln des Orbiters ab.

Den Gesetzen der Bahnmechanik folgend holte die Atlantis von ihrer ersten Umlaufbahn und weiteren Triebwerkszündungen in den folgenden beiden Tagen immer mehr zur Internationalen Raumstation auf. Am dritten Flugtag, dem 11. September 2006, hatte die Atlantis einen Punkt 15 Kilometer hinter der Raumstation erreicht. Für den Anflug im Rahmen des sogenannten "R-Bar Approach" musste das Space Shuttle nochmals seine Bahn senken, sodass sich die Atlantis schließlich etwa 180 Meter unterhalb der Internationalen Raumstation befand. Ab dieser Distanz übernahm Brent Jett die manuelle Steuerung und flog entlang des sogenannten "R-Bar" (gedachte Verbindungslinie zwischen der Raumstation und dem Erdmittelpunkt) hinauf zur ISS. In der Nähe der Station führte Brent Jett ein spektakuläres 360°-Manöver - das Rendezvous Pitch Maneuver (RPM) - durch, wobei er die Raumfähre innerhalb weniger Minuten um ihre Querachse drehen ließ. Die Besatzung der Raumstation fertigte währenddessen hochauflösende Aufnahmen des Shuttle-Hitzeschildes an. Die Aufnahmen werden später zur Erde übertragen und von Fachleuten ausgewertet. Mit einer direkt vor der ISS reduzierten Annäherungsgeschwindigkeit auf zuletzt nur noch 3 Zentimeter pro Sekunde flog der Orbiter auf den Ankopplungsstutzen der Internationalen Raumstation zu. Wie die Kommandanten bei allen Kopplungsmissionen steuerte er den Raumgleiter von der hinteren Konsole im Flugdeck aus, weil er von dort freie Sicht auf die Raumstation hatte. Ohne Probleme konnte er sein Raumschiff an die ISS ankoppeln.

Drei Stunden nach dem Andocken wurde die Gitterstruktur P3/P4 gegen 13:45 UTC mit dem Greifarm des Orbiters aus dessen Nutzlastbucht gehoben. Um 14:52 UTC wurde die Struktur dem ISS-Roboterarm übergeben, an dem sie bis zum nächsten Tag verblieb. Gesteuert wurde der Arm der Station von Missionsspezialist Steven MacLean, der die Übergabe als „kanadischen Handschlag“ bezeichnete, weil beide Greifarme aus Kanada stammen.

Bei dieser Mission kam erstmals ein Verfahren zum Einsatz, das die Vorbereitung auf Weltraumausstiege (EVAs) vereinfachen und verkürzen soll. Bisher atmeten die Shuttle-Astronauten einige Stunden vor der EVA reinen Sauerstoff bei vermindertem Luftdruck (703 hPa) ein, bevor sie ihre Raumanzüge anlegten. Diesmal erprobte die NASA ein Vorgehen, das sie als "kampieren" bezeichnet. Dazu begaben sich die beiden Astronauten am Vorabend der EVA zum Schlafen in die US-Luftschleuse Quest. Während der Nachtruhe wurde so der im Gewebe gebundene Stickstoff eliminiert, um der Taucherkrankheit vorzubeugen. Das spart wertvollen Sauerstoff (es muss nicht eine ganze Sektion abgeschottet werden) und Zeit, weil die notwendige Vorbereitung fast nebenbei geschieht.

Vor Beginn des ersten Außenbordeinsatzes war die angelieferte Gitterstruktur P3/P4 vom Canadarm2 an ihre endgültige Position gebracht worden. Als um 07:48 UTC die letzte von vier großen Halteklammern einrastete war das neue Segment mechanisch fest mit dem P1-Träger verbunden.
Die erste EVA unternahmen Joseph Tanner und Heidemarie Stefanyshyn-Piper am 12. September 2006 (6h 26m). Dabei verbanden die Astronauten die 17 Strom- und Datenkabel zwischen den Auslegern und entfernten Schutzverkleidungen. Zudem brachten sie die Kästen mit den beiden zusammengefalteten Solarmodulen in die zum Ausfahren erforderliche Position. Die zwei Missionsspezialisten arbeiteten so zügig, dass sie sogar einige der für den nächsten Tag anstehenden EVA-Aufgaben ausführen konnten. Nur einmal war Joseph Tanner unaufmerksam und ließ eine Schraube davonschweben. Er hatte gerade eine Abdeckplatte entfernt, als er mit dem Schrauber abrutschte und die Schraube samt Unterlegscheibe im All verschwand.

Die zweite EVA wurde durch Daniel Burbank und Steven MacLean am 13. September 2006 (7h 11m) zur Fortführung der Arbeiten zur Vorbereitung der Inbetriebnahme der P3/P4 Strukturen ausgeführt. Sie bereiteten die beiden Solarpaneele auf ihre Arbeit vor. Daniel Burbank und Steven MacLean entfernten die Schutzverkleidung und die Transportbefestigungen. Vor allem justierten sie den Sonnennachführungsmechanismus. Diese kurz SARJ (Solar Alpha Rotary Joint) genannte Vorrichtung sorgt dafür, dass die beiden Solarpaneele immer der Sonne nachgeführt werden. Eine der sechs Sicherungsschrauben des SARJ saß so fest, dass erst die gemeinsame Muskelkraft beider EVA-Arbeiter sie lösen konnte. Wie Joseph Tanner beim ersten Ausstieg ging auch diesmal den beiden Missionsspezialisten eine Schraube verloren, als sie einen Wärmeschutz entfernten. Steven MacLean war dabei der erste Kanadier, der eine EVA unternahm.

Am sechsten Flugtag (14. September 2006) wurden die Solarzellenflächen entfaltet. Damit sich die Paneele während des Aufklappens nicht verkanten, ging man schrittweise vor. Zunächst begannen die Ingenieure im Kontrollzentrum gegen 09:00 UTC, das Backbordmodul 4A bis zur Hälfte auszufalten. Anschließend ging man mit dem Steuerbordpaneel 2A genauso vor. Um 11:08 UTC war Solarmodul 4A vollständig ausgefahren, 2A war um 12:44 UTC komplett entfaltet. Das Entrollen begann 70 Minuten später als vorgesehen, weil einer der beiden SARJ-Motoren Schwierigkeiten bereitet hatte. Nachdem die Nachführungseinheit am Vortag für ihre Aufgabe vorbereitet worden war, hatte die Bodenkontrolle in Houston deren Ausrichtung getestet. Dabei war ein Softwareproblem in einem der Steuerungsmotoren aufgetreten

Die dritte und letzte EVA erfolgte durch Joseph Tanner und Heidemarie Stefanyshyn-Piper am 15. September 2006 (6h 42m) zur Vorbereitung der P3/P4-Träger und ihrer Sonnensegel für den Betrieb. Auf dem Programm standen letzte Arbeiten an den neuen Solarzellenflächen sowie die Bergung des MISSE-Behälters, ein Grundlagenforschungsexperiment der ISS-5-Besatzung, das sich seit Anfang August 2005 am P6-Träger befand. Um 13:05 UTC ließen sie den Radiator des Solarmoduls P4 ausfahren und ersetzten danach eine defekte Antenne am S1-Element. Zudem montierten sie eine Antenne, die die Qualität der Fernsehbilder der Astronautenhelmkameras verbessern soll. Joseph Tanner hat damit insgesamt 7 EVAs absolviert.

Zu den weiteren Arbeiten der Crew gehörte u.a. ein Gespräch von Steven MacLean mit dem kanadischen Premierminister Stephen Harper und weitere Pressetermine, Umladen von Materialien, Wasser und sonstiger Ladung vom Shuttle in die ISS, Austauschen einer Batterieeinheit, Fototermine. Nach dem Abdocken von der ISS wurde zunächst noch der Hitzeschutzschild untersucht.

Am 17. September 2006 koppelte die Atlantis-Besatzung mittels Federkraft wieder von der ISS ab. Dadurch werden Beschädigungen oder Verunreinigungen der Station vermieden. Erst danach wurden die Steuerungstriebwerke aktiviert und die Raumfähre entfernte sich von ihr bis zu einer Distanz von etwa 150 Meter. Von dort aus umflog Christopher Ferguson die Orbitalstation einmal, ehe die Triebwerke der Atlantis erneut gezündet wurden und der Raumgleiter seine Distanz vergrößerte. Der Orbiter stoppte dann in einer Entfernung von etwa 75 Kilometer. Mit Hilfe des OBSS wurde eine letzte Überprüfung des Hitzeschutzschildes vorgenommen. Im Notfall hätte das Space Shuttle zur Internationalen Raumstation zurückkehren können.

Aufgrund von Witterungsproblemen, aber auch weil in der Nähe des Shuttles urplötzlich kleine Teile auftauchten, die man nicht zuordnen konnte, wurde die Landung dann um einen Tag verschoben. Während der dann folgenden Untersuchungen konnten die Ingenieure am Boden aber keine Anomalien feststellen.