Start von Cape Canaveral (KSC); Landung auf der Edwards AFB. Der Start wurde wegen schlechter Wetterbedingungen um eine Stunde verschoben.

Ursprünglich war Manley Carter als Missionsspezialist für diesen Flug nominiert. Er starb jedoch sieben Monate vor dem Start.

Mit STS-42 erfolgte der erste Flug des Internationalen Mikrogravitationslabors IML-1. Dieses auf dem Spacelab basierende Modul enthielt Experimente, um die komplexen Effekte der Schwerelosigkeit auf lebende Organismen und andere Materialien zu erforschen. Um Experimente rund um die Uhr durchführen zu können, arbeitete die Besatzung im Schichtbetrieb. Ronald Grabe, Stephen Oswald, Norman Thagard und Roberta Bondar bildeten das blaue Team, während David Hilmers, William Readdy und Ulf Merbold das rote Team bildeten. Zusätzlich zu den Experimenten im IML-1 befanden sich 10 Get-Away-Kanister in der Nutzlastbucht, in denen automatische Experimente abliefen. Auf dem Mitteldeck des Shuttles befanden sich zudem Experimente zu biologischen Themen.

55 Versuche auf den Gebieten der Lebenswissenschaften, Materialwissenschaften und Fluid-Physik standen bei dieser Mission zur Bewältigung an. Pilot Stephen Oswald hatte als Sonderaufgabe Filmaufnahmen von Afrika und Europa zu machen, die später für den Film "Destiny in Space" (Schicksal im All) verwendet werden sollten. Wolken über diesen Gebieten erschwerten seine Arbeit aber erheblich.

Um alle wissenschaftlichen Experimente ausführen zu können, wurden der Flug um einen Tag verlängert.